小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在遥远的未来，一种神秘的病毒侵袭了地球，十三岁以上的人类全部灭绝，可是，对于那些幸存下来的孩子们来说，活着却并不意味着幸运，横空出世的吸血鬼一族成为了地球上的统治者，而这些孩子们则作为它们的口粮被“饲养”起来。 优一郎（入野自由 配音）和米伽尔（小野贤章 配音）不愿意向命运低头，为了反抗，优一郎加入了日本帝鬼军，成为了月鬼组的一员。在那里，优一郎结识了特立独行的柊筱娅（早见沙织 配音）、善良软弱的早乙女与一（冈本信彦 配音）、温文尔雅的君月士方（石川界人 配音）和大大咧咧的三宫三叶（井口裕香 配音），五人成为了生死与共的战友。
在二次元中，高中生桂木桂马（下野紘 配音）拥有着耀眼的“攻略之神”的名号，年仅17岁的他，就以曾经攻略过10000名女性的光辉事迹闻名于宅男圈，当然仅限于在游戏中。可是现实里的桂马，却是一个个性极为冷漠的少年，对于三次元的女性完全打不起精神。某一日，一个叫做艾露西（伊藤加奈惠 配音）的可爱少女出现在了桂马的面前，艾露西告诉桂马，她是来自冥界的恶魔，此次前来是为了请求桂马帮助她完成她的使命——驱魂。而驱魂的最好方法，就是使被驱魂者陷入恋爱的状态中，而攻略之神桂马，毫无疑问成为了这使命的最佳帮手。 桂马答应了艾露西的请求并和她结下了契约，没想到，这契约居然还关系着桂马的性命！于是，对于桂马来说，把妹，居然变成了一件十分危险的事情。
