小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
为了应对吉亚迪所开发出的完全独立无人战斗兵器“军团”的入侵，其邻国圣格诺利亚共和国开发了无人战斗兵器毁灭之力。但是，无人战斗机只是空有名号，实际是没有被认可为”人“的人们——86——驾驶，被当作道具来使用。 由”86“所组成的部队“先锋战队”的队长少年・辛艾，在只能等待着死亡的令人绝望的战场上为了某个目的而战斗着。在那里，共和国军队的精英・蕾娜就任了新任指挥管制官。她小时候有着被86所救助过的经历，因此想把被作为“人形猪”而遭到轻视的他们作为正常人类来对待。 只不过是为了战斗而被作为道具使用的少年以及被寄予了未来期望的精英才女，本不应当有所交集的两人，在激烈的战斗中看到了未来——
樱花飞舞的春天，前往学校途中的少女风浦可符香，发现在樱花树上吊的男子。匆忙之下将男子救下的她，却得到了“真死了怎么办？！”的奇怪质问。面对这名超消极男子，乐观的可符香提出了“上吊的人只是想增高”的无厘头解释，并以“桃色部长”的花名称呼这名男子。 离开男子的风浦可符香来到教室，却发现刚刚见面的男子，正是学校来的新教师——糸色望。因汉字合起来是“绝望”而被学生称为“绝望老师”的望、口头禅是“绝望了！对xx的世界绝望了”。他与2年へ班32名学生的爆笑校园生活就此开始。
混杂于群众之中，以人类的肉为食。拥有人类的形态，却与人类不同的存在……“喰种”。 在对“喰种”进行驱逐、研究的“CCG”，曾经率领“Quinx”小组的喰种搜查官“佐佐木琲世”。他正是行踪不明的眼罩喰种“金木研”。 另一方面，在成立了新体制的“CCG”，以旧多二福为中心，不安定的行动终于表面化…… 与“金木研”有关的故事，终于迈向最终章——。
