故事承接《鬼灭之刃 柱训练篇》。
樱花飞舞的春天，前往学校途中的少女风浦可符香，发现在樱花树上吊的男子。匆忙之下将男子救下的她，却得到了“真死了怎么办？！”的奇怪质问。面对这名超消极男子，乐观的可符香提出了“上吊的人只是想增高”的无厘头解释，并以“桃色部长”的花名称呼这名男子。 离开男子的风浦可符香来到教室，却发现刚刚见面的男子，正是学校来的新教师——糸色望。因汉字合起来是“绝望”而被学生称为“绝望老师”的望、口头禅是“绝望了！对xx的世界绝望了”。他与2年へ班32名学生的爆笑校园生活就此开始。
寿宴过后，李饼接受了女皇安排的秘密任务，藏身胡肆，随后带着陈拾前往博州，暗中查探丘神纪曾经的所作所为。昔日挚友为何会变成这样，是李饼一直想要解开的谜。李饼将博州的惨状上报女皇，本以为真相大白不料陡生变故，李饼该何去何从？
电视动画片《异世界四重奏3》是《异世界四重奏》系列电视动画的第3期。 于2020年3月31日《异世界四重奏2》最终话完结的同时宣布续作消息。
