小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
1890年，一场世纪大赛“SBR”于美国举开。全长共6000公里，是人类史上第一场骑乘马匹横越北美大陆的比赛！为了拿下高达5千万美元（60亿日元）的冠军奖金，一群强悍的冒险家们正式展开了他们的争战！
虽然说青春期的男孩子对女孩子感兴趣是极为正常和健康的事情，但少年横寺阳人（梶裕贵 配音）显然已经超出了正常的范围，在他的脑子里，除了妹子外别无他物，就连加入田径社这么热血的事情，也只是因为可以看见游泳社的女孩子们穿泳装。田径社社长似乎想把自己的位子传给阳人，而阳人温吞的性格导致他根本无法拒绝。 当好友告诉阳人向不笑猫像许愿可以解决烦恼的时候，阳人仿佛看到了新的希望。在前往许愿的途中，阳人遇到了少女筒隐月子（小仓唯 配音），她也是赶来向不笑猫像许愿的。就这样，阳人和月子的愿望实现了，前者丢掉了“表面功夫”而后者再也说不出“真心话”了。实现愿望后的生活并不如想象般的美好，在吃尽了苦头之后，阳人和月子决定联合起来，誓要取回他们失去的东西。
早乙女乱马和天道道场的天道茜在父母安排下订下婚约，但是乱马有个非常特别的烦恼，他在中国受训时，不小心掉进了咒泉乡的诅咒之泉，从此之后，他的身体出现了古怪特性，只要碰到冷水就会变成女生，再碰到热水才会变回男生。超搞笑动作浪漫喜剧就此拉开序幕，且看乱马、小茜和其他性格鲜明的独特角色打打闹闹，笑料大放送！
